西斯廷礼拜堂建于 1473-1481 年，是教皇的私人礼拜堂与选举教皇的场所。侧壁壁画由波提切利、佩鲁吉诺、基兰达约等画家完成，描绘摩西生平与基督生平。1508 年，教皇尤利乌斯二世委托米开朗基罗绘制天顶画。

米开朗基罗在四年里独自完成了 500 余平方米的天顶画，从《创世记》的九个场景（包括著名的《创造亚当》）到先知与女巫像。1536-1541 年，他又绘制了祭坛墙上的《最后的审判》，人物拥挤、动势强烈，与其早年天顶画的和谐形成鲜明对比，也引发了关于裸体表现是否得当的争议。

由于壁画体积巨大，参观者需要仰头观看；1999 年完成的历时 20 年的修复清除了数百年烛烟积累的污垢，使原本鲜艳的色彩重见天日。